Anders als in den deutsch synchronisierten Folgen werden in der Originalfassung fast alle Figuren von den selben Sprechern vertont. Trey Parker und Matt Stone, die Schöpfer der Serie übernehmen so gut wie alle männlichen Rollen selber, was durch eine Mischung aus großen Sprachtalent und Audio-Filtern möglich ist. Für die meisten Kinderstimmen werden (anders als in der deutschen Synchro) die Tonaufnahmen im Nachhinein "gepitcht", so dass sie höher klingen. Satan und einige andere Charaktere werden tiefer gemacht, aber fast alle Erwachsenen werden nicht nachbearbeitet. Ein weiterer großer Unterschied zur deutschen Übersetzung ist, dass die Sprecher die Lieder selber singen.

In den ersten drei Staffeln prägte Mary Kay Bergman South Park sehr, denn sie übernahm fast alle weiblichen Rollen. Seit ihrem überraschenden Tod 1999 wurden die Figuren von verschiedenen Frauen gesprochen. Es gibt außerdem noch prominente Gaststars, aber anders als z.B. bei den Simpsons erhalten diese fast immer nur kleine, schon fast beleidigende Nebenrollen (George Clooney als schwuler Hund, Jay Leno als Kätzchen, usw.). Jerry Seinfeld wollte in der ersten Staffel eine Rolle übernehmen, aber als er einen Truthahn sprechen sollte lehnte sein Agent ab. Angeblich sollen auch Steven Spielberg, Samuel L. Jackson und Jeff Daniels schon nach einem Part gefragt haben, aber die ihnen angebotenen Mini-Rollen abgelehnt haben. Und selbst Tom Cruise und Penelope Cruz sollen schon an einer Gastrolle in South Park interessiert gewesen sein, ohne eine zu bekommen. Ausnahmen werden vor allem bei Musikern gemacht, die schon einige Male größere Rollen in South Park erhalten haben und sich selber sprechen dürften.